表觀遺傳機制與消化道腫瘤診療 節選

　　《表觀遺傳機制與消化道腫瘤診療》：　　一、表觀遺傳的發展趨勢　　當前國際上表觀遺傳研究領域的發展態勢，可以概括為以下幾個方面。　　**，表觀遺傳調控基因表達機理的研究。注重不同表觀遺傳修飾和調控因子之間的相互作用和調控，同時關注表觀遺傳修飾因子除酶促反應外的基因表達調控方式，注重研究細胞利用表觀遺傳調控機制響應細胞內外環境變化的機理。目前的研究對多數表觀遺傳修飾酶的催化過程與分子機理基本清楚，深入研究表觀遺傳因子的調控機制，有助于理解基因表達為何具有高度的時空特異性，其作用又為何呈現復雜的動態變化。　　第二，新型表觀遺傳修飾、修飾酶與識別蛋白的發現、鑒定與功能的研究。注重生物化學與結構生物學的交叉研究，解析表觀遺傳修飾酶及修飾識別蛋白的作用機制。　　第三，表觀遺傳信息建立和維持機制的研究。注重與發育生物學和系統生物學的交叉研究，研究不同模式生物中表觀遺傳信息跨世代繼承的載體和機制，注重區分不同要素對于建立和維持表觀遺傳信息的貢獻和調控機理，研究細胞建立和維持時空特異性的表觀遺傳信息的分子機制。　　第四，表觀遺傳調控生殖和發育的研究。注重研究表觀遺傳修飾在這些過程中建立、維持及動態變化的機理，注重表觀遺傳因子整合信號轉導通路、調控細胞分化的分子機制。　　第五，表觀遺傳調控細胞編程與重編程分子機制的研究。注重與遺傳學和生物信息學的交叉研究，從系統生物學的角度研究細胞在發生變化的過程中染色質修飾和高級結構的動態變化與調控機理，注重研究在這些過程中細胞變化非均一性的機理，注重通過調控表觀遺傳因子來提高體外細胞重編程的效率。　　第六，染色質高級結構和細胞核內亞組織結構的研究。注重與物理學和計算生物學的交叉研究，特別是注重開發新技術研究染色質高級結構的組成形式和動態變化，注重研究染色質高級結構組成的一般性原則。　　第七，表觀遺傳信息網絡的起源與進化的研究。注重與生物信息學的交叉研究，構建不同物種胚胎早期發育過程中的表觀遺傳組學圖譜，研究表觀遺傳信息遺傳進化的規律。　　第八，表觀遺傳調控相關的腫瘤、神經退行性變性疾病等重大疾病的研究。注重與化學生物學的交叉研究，注重表觀遺傳因子參與疾病發生發展及惡化的調控機理，開發靶向表觀遺傳因子的潛在的小分子化合藥物。　　二、表觀遺傳學的發展展望　　表觀遺傳學自20世紀80年代末期興起，發展至今，隨著技術手段的進步，這一新興學科呈現出前所未有的快速發展態勢。越來越多的生物物理學家、發育生物學家、化學家、生物信息學家與遺傳學家一起投身于表觀遺傳學的探索當中，研究者著眼國際學科前沿和發展動態，及時將相關學科的*新研究思想和技術手段應用到表觀遺傳學的研究中，極大提高了人們對表觀遺傳體系的全面認識。當前，我國學者在表觀遺傳學的分子基礎及細胞重編程理論創新領域取得了長足的進步，為實現我國表觀遺傳學研究的全面跨越式發展作出了突出貢獻。　　當前，細胞重編程研究正處于快速發展的時期，在很多方向上都出現了原理和技術上的重大突破，熱點層出不窮，變化日新月異，除山中因子（OSKM）外，科學家已經找到了更多的多能性重編程因子，如Nanog、PRDM14、SALL4、Esrrb、Utf、Tet2、GLISI等。為了防止這些外源性基因整合入目標細胞的基因組，提高系統的安全性，科學家在利用非病毒載體、RNA、穿膜蛋白及化學小分子實現體細胞重編程和細胞轉分化方面，也取得了長足的進步。同時，細胞重編程過程中的表觀遺傳學研究進展非常迅速，靈長類體細胞核移植的成功正是借助了表觀遺傳因子的使用。　　然而，現有的研究大多集中于關鍵因子的發現和功能驗證，相關學者對重編程細胞中染色體動態、細胞表觀遺傳組學變化及其調控轉錄組變化、決定細胞命運轉變的機制等依然知之甚少。在這一大背景下，我國科學家應該抓住機遇，繼續發揮學科交叉的優勢，將在研究生命大分子結構和單細胞組學、基因編輯過程中所積累的技術、策略和經驗應用到細胞重編程和表觀遺傳學研究中，緊盯生命科學的前沿問題，發展新技術、新方法，推動表觀遺傳學研究從單分子走向多分子，從單一類型修飾走向多種類型修飾，從定性走向定量，從簡單體系走向復雜體系，提高細胞重編程過程的效率和質量，在生命科學理論的發展和技術革新上實現質的飛躍，為人類疾病的治療帶來美好的前景，開辟新的方向。　　（一）表觀遺傳研究有待加強的方向　　**，加強表觀遺傳調控細胞分化、組織穩態及器官發育與再生機理的研究，注重闡明表觀遺傳因子整合細胞內外環境和信號變化來調控細胞命運的分子機制。　　第二，加強表觀遺傳調控機制在相關重大疾病中致病機理的研究，構建疾病相關表觀遺傳基因組圖譜，加強與臨床醫學的交叉合作。　　第三，加強發展新的模式生物，發揮我國物種多樣性的優勢，研究表觀遺傳因子對學習、記憶、社群動物行為及獲得性性狀跨代遺傳的機制，發現新的表觀遺傳現象，從物種進化的角度研究表觀遺傳因子對基因組穩定性和生物體性狀的調控機理。　　第四，加強細胞核染色質高級結構組成方式和動態變化的研究，進一步發展單細胞技術，并積極與物理學、材料化學及計算生物學等學科交叉合作，闡明染色質高級結構組成的一般性原則和動態變化的調控機制。　　（二）表觀遺傳研究領域的需求　　表觀遺傳調控在腫瘤、糖尿病、精神病及神經系統、生殖系統疾病等復雜疾病的發生發展中起著決定性的作用，而且生命個體對環境因素（包括營養、物理化學、心理因素等）的有序應答在很大程度上依賴于表觀遺傳調控網絡的有效運行。表觀遺傳調控在植物發育、植物抗性、植物雜種優勢的形成等方面也起著重要的作用。表觀遺傳學領域的基礎生物學研究將幫助我們更清楚地了解相關復雜疾病的發病機制、個體對環境變化應答的方式和反應強度、植物發育和育種的調控機制等，為我們針對特定疾病開發新型治療手段和藥物，改善個體生存狀態，提高農業生產質量和糧食安全奠定基礎。　　當前，我國已經培養建立了涵蓋表觀遺傳研究領域各個主要方向，具有國際前沿水平的研究隊伍，其取得的諸多成果說明了研究隊伍在表觀遺傳研究領域的實力。未來，我國有必要持續支持這些科研人員，保持該領域科學家隊伍的穩定，這不但對我國保持該領域的國際地位至關重要，而且對支撐我國未來國計民生的發展也至關重要。　　（三）表觀遺傳研究設想和建議　　**，染色質生物學亟待和物理學、材料化學等學科交叉，爭取在方法學上取得突破，從而實現原位、實時、單細胞水平的染色質形態和高級結構的測定與跟蹤觀測，以及開展單細胞水平的表觀遺傳基因組研究。這對表觀遺傳信息的建立、調控細胞命運及應答外界環境變化的研究具有重要意義。　　……